Santos, der vor acht Jahren das Amt übernommen hatte, gilt durch den EM-Sieg 2016 mit dem damaligen Underdog Portugal als einer der besten Nationaltrainer der Geschichte.
"Ich gehe mit dem Gefühl einer enormen Dankbarkeit. Wenn man eine Gruppe leitet, muss man einige schwierige Entscheidungen treffen. Es ist normal, dass nicht jeder mit den Entscheidungen, die ich getroffen habe, zufrieden ist", sagte Santos in einem Video auf der Verbandswebseite. Der Vertrag des 68-Jährigen lief eigentlich noch bis 2024.
Santos, der mit den Portugiesen 2019 auch die Nations League gewann, sorgte in Katar für Diskussionen, als er Superstar Cristiano Ronaldo nur als Joker einsetzte.
Der Verband werde nun "den Prozess zur Auswahl des nächsten Nationaltrainers einleiten", hieß es in der Mitteilung. Medienberichten zufolge soll Jose Mourinho, aktuell Trainer des AS Rom, der Favorit auf den Posten sein.